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发布时间:2020-06-24 浏览次数:5746
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Functional Comparison of IFN-α Subtypes Reveals Potent HBV Suppression by a Concerted Action of IFN-α and -γ Signaling

IFN- α 亚型的功能比较揭示了 IFN- α 和 - γ 信号协同作用对 HBV 的抑制作用

发表期刊  Hepatology

影响因子 IF=14.97

中科院杂志分区 1 区

通讯作者所在单位 复旦大学上海医学院

伯豪公司提供的产品或服务 Gene Expression Array

乙型肝炎病毒(HBV) 感染引起急性和慢性肝脏疾病,增加肝细胞癌(HCC) 的风险)。虽然有一种安全有效的 HBV 疫苗可用,但 HBV 感染仍然是全世界的主要健康问题,有 2.5 亿多人长期感染。干扰素(Interferon, IFN)是一类有重要生物学功能的多基因家族细胞因子,在机体抗病毒免疫中具有核心作用。自上世纪八十年代以来,重组人干扰素 α2a、α2b、相关聚乙二醇修饰体被先后研发和应用于慢性乙肝的治疗,具有疗程有限、病毒抗原清除率高和远期不良事件风险低等优势,然而总体应答率仅约三成。如何提高干扰素应答水平和乙肝治愈率一直是领域内研究重点和难点。

复旦大学基础医学院陈捷亮副教授、李亚明博士及 IMCB Fritz Lai 博士为论文共同第一作者,陈捷亮、陈清烽和袁正宏为论文共同通讯作者题为 Functional Comparison of IFN-α Subtypes Reveals Potent HBV Suppression by a Concerted Action of IFN-α and -γ Signaling”,近日在肝病学领域国际学术期刊《Hepatology》发表,该研究在先前发现肝细胞自身干扰素应答水平与 IFN- α 抗 HBV 效果密切相关的基础上,揭示了一种可有效改善干扰素低应答和抗病毒效果高于 IFN-α2 的人 IFN- α 亚型,其能够诱导肝内 I 型和 II 型 IFN 通路的协同激活从而高效抑制 HBV。 伯豪生物为该研究提供表达谱芯片服务。

研究结果

袁正宏团队结合各种 HBV 感染模型,通过比较 13 种人 IFN- α 亚型,从中验证出 IFN-α14 可高效抑制 HBV 复制和乙肝表面抗原(HBsAg)与 e 抗原(HBeAg)的表达,对 HBV 慢性感染难治愈的“元凶”cccDNA 具有显著沉默作用,其抗病毒半数有效抑制浓度(IC50)比 IFN-α2 低约 100 倍(图 1)。

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图 1

对干扰素信号转导通路和干扰素刺激基因(ISGs)的分析表明 IFN-α14 相较 IFN-α2 可更有效地激活 I 型 IFN 通路及克服病毒拮抗(图 2)。进一步验证发现 IFN-α14 可以激活原有认知中经由 IFN- γ 活化的 II 型 IFN 通路,而此种 I 型和 II 型 IFN 通路的协同激活可促使不同作用机制的抗病毒分子更广泛、大量的表达,其中鸟苷酸结合蛋白家族成员 GBP5 被鉴定为一种新的可抑制 HBsAg 表达的宿主抗 HBV 因子。鉴于所有 I 型 IFN 都经由 IFNAR1 和 IFNAR2 组成的 I 型干扰素受体激活下游信号通路和发挥抗病毒效果,进一步研究发现 IFN- α 与 IFNAR1 亚基的亲和力与干扰素抗 HBV 效果密切相关;而将 IFN-α2/-α14 与 IFNAR1/ 2 结合关键位点的差异氨基酸序列互换后(图 3)发现 IFN-α2 突变体具有类似 IFN-α14 的抗 HBV 效果(4)。

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图 2

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图 3

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图 4

接着采用 HBV 感染的人肝嵌合鼠模型,在模拟人体环境中证实 IFN-α14 的显著抗 HBV 效应,且未伴随明显不良反应(图 5)。结合已有的乙肝病人队列数据,发现肝内 IFN- α 和 - γ 样通路协同激活是 IFN 应答和 HBV 被控制乃至清除的一种特征性基因表达谱式。

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图 5

总结

上述研究发现从分子层面加深了对 IFN 应答机理的认识并提出了优化提升 IFN 抗病毒效应的新策略,为实现乙肝治愈提供了全新理论及技术基础;此外,拓宽了我们对 IFN- α 介导的 HBV 控制机制的认识,并阐明了改进的 IFN 治疗方法向 HBV 功能治疗的发展。


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