喜报！喜报！伯豪客户又发表 lncRNA 高分文章了。近日，哈尔滨医科大学附属第二医院的研究团队在 Nature Communications 上发表了新研究成果，详细阐述了 GBM 患者对 TMZ 耐药的作用机制。
胶质母细胞瘤（GBM）是成人中常见的原发性恶性肿瘤，预后差且易复发。替莫唑胺（TMZ）是治疗胶质母细胞瘤的标准化疗药物，但患者易对 TMZ 产生耐药性。烷化化疗是 TMZ 耐药 GBM 治疗的主要手段，O~6- 甲基鸟嘌呤 -DNA 甲基转移酶（MGMT）能够有效去除鸟嘌呤 O6 位的烷化损伤并修复 DNA 烷化剂或氯乙基化剂引起的 DNA 损伤，TMZ 耐药 GBM 通常伴随着 MGMT 的高表达，导致治疗失败，TMZ 耐药 GBM 中 MGMT 的高表达机制尚不明确。lncRNA 作为非编码调控 RNA 中的明星分子，参与癌症的多种生物学过程，其是否参与 GBM 的 TMZ 耐性有待于进一步研究。
研究人员首先利用 lncRNA 芯片对 TMZ 耐药 GBM 细胞系和亲代细胞系进行 lncRNA 检测，通过对显著差异表达 lncRNA 的逐步分析，锁定研究对象 lnc-TALC，并确定 lnc-TALC 与 GBM 细胞的 TMZ 耐药性密切相关。对 lnc-TALC 的分子结构进行生信分析，结果显示 lnc-TALC 的启动子区能够与 FOXO3 相结合，转染了的持续活性 FOXO3 能够使 TMZ 耐药 GBM 细胞的 lnc-TALC 表达量显著下调。通过对 TCGA 数据库中大量 GBM 样本的分析显示 TMZ 耐药 GBM 细胞中 c -Met 和 p -Met 的水平普遍偏高。分别对 lnc-TALC 和 Met 进行敲减 / 过表达实验，结果显示原癌基因 Met 与 lnc-TALC 的表达正相关。紧接着研究人员尝试着从 ceRNA 角度对 lnc-TALC 的作用机制作进一步研究，通过预测及验证实验确定 miR-20b-3p 参与了 lnc-TALC 介导的 TMZ 耐药性。已知 MGMT 与 TMZ 耐药相关，于是研究人员想要了解 lnc-TALC 是否与 MGMT 的表达相关，研究 结果显示 lnc-TALC/c-Met 能够通过 Stat3/p300 复合物来介导 MGMT 启动子区组蛋白 H3K9/27/36 的乙酰化，从而增加 MGMT 的表达并修复 TMZ 对肿瘤细胞的损伤，进而引起 TMZ 耐药性。体内及临床实验进一步证实 lnc-TALC 参与 GBM 细胞的 TMZ 耐药性。
该研究结果表明 lnc-TALC 可能是 GBM 患者 TMZ 耐药的关键因子，有望为 GBM 的治疗提供新的方向。
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