非编码 RNA 在生命调控过程中扮演着重要角色，近年来的研究成果经常入选 CNS 年度十大科学突破。目前在高等生物中，存在着一个巨大的、尚未被完全发现的 RNA 世界。人类基因组转录区高达 76%，但转录产物中只有不到 2% 是编码蛋白质的 mRNA，其他都是非编码 RNA，其中 microRNA（miRNA）、长链非编码 RNA（long non-coding RNA，lncRNA）、环状 RNA（circularRNA，circRNA）等调控性 ncRNA 因其重要的调控功能，受到科学家们广泛关注。近年来，非编码 RNA 一直是生命科学领域的研究热点，也是国家自然科学基金等鼓励申报的重要领域。今天就跟大家分享几篇近期发表的非编码 RNA 相关研究的高分文章。
CH.01
miR-552-3p 调节肝脏糖脂代谢紊乱的功能及分子机制
miR-552-3p modulates transcriptional activities of FXR and LXR to ameliorate hepatic glycolipid metabolism disorder.
期刊：Journal of hepatology
影响因子：20.582
单位：中国科学院上海药物研究所
上海交通大学医学院附属瑞金医院
摘要：miRNA 的核定位已知十多年，但 miRNA 在细胞核中的确切功能尚未完全阐明。早前发现核内 miR-552-3p 对基因转录具有抑制作用，并含有特定的 AGGTCA 样序列，即核受体 NR1 亚家族的顺式元件。研究在探讨 miR-552-3p 及其 AGGTCA 样序列对 NR1s 的潜在影响及其在改善肝糖脂代谢中的可能应用。
该研究通过 RNA-seq、质谱和生物信息学，分析发现了 miR-552-3p 可以在细胞核内发挥调控肝 X 受体（LXR）和法尼醇 X 受体（FXR）下游基因的新生物学功能，并在多种动物模型中验证了此 miRNA 对肝内糖脂代谢异常的改善作用。LXR 和 FXR 属于代谢性核受体 NR1 家族成员，对肝内糖脂稳态调节发挥了重要作用。研究团队随后通过体外 FRET、ChIP、pull down、EMSA 等分子生物学技术，发现 miR-552-3p 序列中特有的与 NR1 家族响应元件类似的碱基排列，可与 LXR 响应元件（LXRE，DR4）序列的反义链结合，以及与 FXR 响应元件（FXRE，IR1）序列的正义链和反义链结合，从而影响它们的转录活性及下游糖脂代谢相关基因的表达。这一作用机制也在人的肝原代细胞上再次得到印证。此外，研究应用人的临床样本发现 miR-552-3p 与 NAFLD 病人肝脂蓄积程度和肝损伤的相关性。miR-552-3p 调节 LXRα 和 FXR 的机制揭示了 miRNA 介导的基因调控的新方法。此外，miR-552-3p 的体内和临床相关性的有益效果表明它可能是治疗糖脂代谢疾病的潜在治疗靶点。
CH.02
环状 RNA 调控胶质瘤发生新机制
Circular RNA CDR1as disrupts the p53/MDM2 complex to inhibit Gliomagenesis.
期刊：Mol Cancer
影响因子：15.302
单位：大连医科大学肿瘤干细胞研究院
深圳市人民医院
摘要：抑癌基因 p53 的失活对胶质瘤的发病机制至关重要，尤其是多形性胶质母细胞瘤（GBM)。MDM2 是 p53 的主要负调节因子，与 p53 结合形成稳定的复合物来调节其活性。迄今为止，尚不清楚 p53/MDM2 复合物的稳定性是否受环状 RNAs 的影响。研究发现 CDR1as 与 p53 蛋白存在结合，CDR1as 的表达随着胶质瘤分级的增加而降低，它是胶质瘤（尤其是 GBM）生存率的一个可靠的独立预测因子。CDR1as 通过一种独立于 miRNA 海绵的机制，通过防止 p53 蛋白泛素化来稳定 p53 蛋白。CDR1as 直接与 MDM2 结合所必需的 p53 DBD 结构域相互作用，从而破坏 p53/MDM2 复合物的形成。由 DNA 损伤诱导，CDR1as 可以保持 p53 功能并保护细胞免受 DNA 损伤。值得注意的是，CDR1as 在体外和体内抑制肿瘤生长，但在 p53 缺失或突变的细胞中几乎没有影响。
CDR1as 不是充当 miRNA 海绵，而是通过直接结合到其 DBD 区的 p53 来限制 MDM2 相互作用，从而起到抑癌作用。因此，CDR1as 结合会破坏 p53 / MDM2 复合物，从而阻止 p53 泛素化和降解。CDR1as 也可能感知 DNA 损伤信号并与 p53 形成保护性复合物以保留 p53 的功能。因此，CDR1as 耗竭可能通过下调神经胶质瘤中 p53 的表达来促进肿瘤发生。研究进一步拓宽了对环状 RNA 的作用和作用机理的理解，尤其是 CDR1as 的作用，并可能为有效的神经胶质瘤治疗开辟新的治疗途径。
CH.03
一种新的环状 RNA，CIRC-CCAC1，有助于 CCA 的进展，诱导血管生成，并破坏血管内皮屏障
A novel circular RNA, circ-CCAC1, contributes to CCA progression, induces angiogenesis, and disrupts vascular endothelial barriers
期刊：Hepatology
影响因子：14.679
单位：哈尔滨医科大学
▲技术路线
摘要：环状 ENA（circRNAs）和细胞外囊泡（EVs）与多种恶性肿 瘤有关。本文旨在阐明胆管癌（CCA）细胞和 EVs 中失调的 circRNAs 的功能和机制。用 CircRNA 微阵列技术鉴定 CCA 组织和 EVs 中 CircRNA 的表达谱。采用 qRT-PCR 检测胆管癌相关环状 RNA-1（circ-CCAC1）的表达。通过 ROC 曲线、Fisher 高精度检验、Kaplan-Meier 图和 Cox 回归模型分析 circ-CCAC1 的临床重要性。分别在 CCA 细胞和 HUVECs 中探讨 circ-CCAC1 和外泌体 circ-CCAC1 的功能。采用不同的动物模型对体外实验结果进行验证。采用 RNA-seq、生物信息学、RIP、RNA pull down，ChIP，荧光素酶分析，qRT-PCR 来确定 CCA 细胞和 HUVEC 中 circ-CCAC1 的调控网络。癌性胆汁 EVs 和组织中 Circ-CCAC1 水平升高，circ-CCAC1 在 CCA 患者中的诊断和预后价值被认可。对 CCA 细胞，circ-CCAC1 通过海绵化 miR-514a-5p 上调 YY1 来促进细胞的进展。同时，YY1 直接与 CAMLG 的启动子结合，激活其转录。此外，CCA 衍生 EVs 的 circ-CCAC1 被转移到内皮单层细胞，破坏内皮屏障的完整性并诱导血管生成。机制上，circ-CCAC1 通过将 EZH2 隔离在细胞质中，从而增加了 SH3GL2 的表达，从而降低了细胞间连接蛋白的水平。体内研究进一步表明，循环 EVs 和细胞中 circ-CCAC1 水平的增加促进了 CCA 肿瘤的发生和转移。结论：Circ-CCAC1 在 CCA 肿瘤发生和转移中起重要作用，可能是 CCA 的重要生物标志物治疗靶点。
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