伯豪学院

子宫内膜癌是妇科三大恶性肿瘤之一，约占女性恶性肿瘤的 7%，占女性生殖系统恶性肿瘤的 20%～30%。在欧美国家是一种发病率高的妇科恶性肿瘤，在我国也呈逐年增多的现象。随着分子生物学检测的迅速发展，发现子宫内膜癌的发生发展与原癌基因、抑癌基因的基因突变有密切关系。肿瘤分子机制研究可以为子宫内膜癌的临床诊断、精准分型、靶向治疗或免疫治疗提供新思路。

癌症的发生源于 DNA 变异这一观点已被熟知，Nature、Cell 等高水平杂志报道过很多关于子宫内膜癌原发和转移突变图谱，那么正常子宫内膜是否也有突变，突变情况又如何呢？文献 1 是 2020.4.22 发表于《Nature》的文章初次揭开正常人类子宫内膜上皮细胞突变图谱的神秘面纱。

该研究人员通过激光捕获显微镜从 28 个妇女分离了 292 份子宫内膜样本进行全基因组重测序，平均测序深度 28×，与对照组织样本相比分析所取样本的体细胞突变情况。左图是正常内膜腺体的取样部位及显微镜观察结果，显微镜下的细胞形态正常，如下右图测序数据分析却发现存在着大量驱动基因突变，年龄较小的携带者是 24 岁。研究人员认为虽然大多数子宫内膜癌的发生年龄较晚，但基因变异可能在生命早期就开始出现。

肿瘤驱动基因和系统进化分析（如下图），PIK3CA 是所有样本中常见的体细胞突变基因，其他体细胞突变基因还包括在编码生长因子受体（ERBB2，ERBB3 和 FGFR2)，信号转导通路的组成部分（HRAS、KRAS、BRAF、PIK3CA、PIK3R1、ARHGAP35、RRAS2、NF1、PPP2R1A 和 PTEN)，类固醇有关途径（ZFHX3、FOXA2 和 ARHGAP35)、参与染色质功能的蛋白（KMT2D 和 ARID5B) 和蛋白介导的降解途径（FBXW7)。

研究人员对 98 例肿瘤活组织样本包括复杂的非典型的增生组织、原发瘤组织和配对的腹腔骨盆转移瘤进行全外显子测序，从而研究出子宫内膜癌的进化基因谱图。对癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）的数据重新分析发现了发现转移瘤和原发瘤两者间的差异，以及鉴别原发性肿瘤中反复发生的突变。研究结果发现在原发和转移瘤中的组织样本中都可以检测到驱动基因突变，但 ARID1A 突变除外。肿瘤进化分析发现转移样本在进化分支上呈现明显聚集，而且主要来自一个原发中不存在的共同祖先亚克隆。这些数据表明在原发肿瘤中存在异质性，而在转移瘤中有相对同质性特点。

非典型增生、原发性和转移性子宫内膜癌的体细胞变异情况。自上而下分别为每个肿瘤活检样本检测到的外显子突变、SCNAs 数目、PTEN、TP53、1q 扩增状态、组织亚型、TCGA 注释和组织类型。

子宫内膜癌主要分为三个亚型：子宫内膜样癌、浆液性癌和透明细胞癌。每个亚型由一些不同的遗传改变引起，并具有不同的预后。研究人员使用全外显子组测序（WES) 分析 13 例原发浆液性子宫内膜肿瘤中约 22000 个蛋白编码基因的体细胞突变。随后对在多个肿瘤中发生突变的 18 个基因和 / 或从另外 40 个浆液性肿瘤中形成丰富功能分组的基因进行了重新测序发现 CHD4 的体细胞突变频率（17%)，EP300(8%)、ARID1A(6%)、TSPYL2(6%)、FBXW7(29%)、SPOP(8%)、MAP3K4(6%) 和 ABCC9 (6%)。

26 个浆液性和 8 个透明细胞子宫内膜肿瘤中泛素连接酶复合基因和染色质重塑基因中非同义体细胞突变的情况，26 个浆液性肿瘤中 TP53，PPP2R1A 和 PIK3CA 的突变情况。黄色条表示非同义的体细胞突变。

三篇文献均是大队列样本揭示的体细胞突变图谱，随着分子生物学的发展，许多新的与子宫内膜癌相关的基因突变和信号通路异常被发现，基因检测手段对于子宫内膜癌的诊断、分型及治疗都具有十分重要的意义，在手术治疗、放疗与化疗治疗手段的基础上配合使用针对基因突变、信号通路异常的靶向药物将可能成为子宫内膜癌治疗的方案。靶向基因测序因其针对性强、测序深度高、性价比高的特点而得到广泛应用。根据科研和临床应用的不同需求，可选择全基因组测序、全外显子组测序、目标基因靶向测序服务。