微小 RNA (microRNA，简称 miRNA) 是生物体内源长度约为 20~23 个核苷酸的非编码小 RNA，通过与靶 mRNA 的互补配对而在转录后水平上对基因的表达进行负调控，导致 mRNA 的降解或翻译抑制。到目前为止，已报道有几千种 miRNA 存在于动物、植物、真菌等多细胞真核生物中，进化上高度保守。
miRNA 途径开始于一个 miRNA 基因的 pri-miRNA（Primary miRNA）转录本（step 1）；这个 70-100nt 的发卡 RNAs（pri-miRNA）在核内被核糖核酸酶 Drosha 加工处理而成为 pre-miRNA（Precursor miRNA，）（step 2）；之后 pre-miRNA 被核输出蛋白 exportin 5 转运入胞质（step 3），接着被第二个名为 Dicer 的 RNase III 消化为 21-25nt 的成熟 miRNA（step 4）；这个阶段的 miRNA 可以结合 RISC（RNA-Induced Silencing Complex）并与靶标 mRNA 互补并列（step5-6）；miRNA 和靶序列的互补程度决定了靶基因 mRNA 要不在翻译水平被部分抑制，要不完全断裂（step 7）。植物体中，断裂似乎是主要的工作方式，而哺乳动物中则以翻译水平的抑制为主要方式。miRISC 是个 RNA 及蛋白的多聚体，包括了 Argonaute 等蛋白。生成了成熟的 22nt 的 miRNA。今天小编就与大家分享两篇新鲜出炉的 miRNA 研究。
microRNA 的生成及作用机制
miR-125b 介导的低氧信号通路在肝细胞癌对经导管肝动脉化疗栓塞术抵抗中的调控机制
MiR-125b Loss Activated HIF1α/pAKT Loop, Leading to Trans-Arterial Chemoembolization Resistance in Hepatocellular Carcinoma
期刊：Original
发表时间：2020 Jul 1
影响因子：14.679
单位： 浙江大学
摘要： 世界范围内，肝癌是男性中致死率第二位的恶性肿瘤，约 80% 的原发性肝癌是肝细胞癌（HCC）。目前每年全球近一半的 HCC 新增及死亡病例发生在中国，严重威胁国人生命健康。作为一种非手术姑息性治疗技术，在国际上 TACE 是中期 HCC 患者的治疗方法；在我国，TACE 也是 HCC 根治性切除术后辅助治疗的主要方法之一。术后辅助性 TACE 治疗主要用于预防或延缓 HCC 的复发，该方法虽在东亚地区包括中国应用，仍然缺少严密的循证医学证据，亦尚未得到美国肝病研究协会（AASLD）、欧洲肝脏研究协会（EASL）等国际权威肝病指南认可。目前，临床上也无可行的方法用于术前筛选可能获益于 TACE 治疗的 HCC 患者。经导管肝动脉化疗栓塞术（TACE) 是肝细胞癌（HCC) 患者的一种标准的局部治疗方法，其疗效的整体反应是可变的，研究者旨在确定导致 HCC 对 TACE 耐药的关键分子特征和相关途径，希望开发有效的方法来预先选择 TACE 患者的生存获益。研究纳入 4 个独立患者队列共计 680 例 HCC 患者，进行 miRNA 和基因的微阵列芯片数据分析、细胞和分子生物学机制研究，并对分子标志物在临床样本中进行验证。研究发现。在细胞分子机制层面，miR-125b 在 HCC 细胞中可以通过三种不同的机制抑制 HIFα 通路的活化，调节 HCC 细胞对 TACE 治疗的敏感性。即：直接结合在 HIF1α mRNA 的内部核糖体进入位点 IRES 序列上进行翻译抑制，通过靶向 YB1 进一步抑制 HIF1α 蛋白翻译，还可以通过直接靶向 PDGFβ 受体抑制 HIF1α/PDGFβ/pAKT/HIF1α 自分泌环路。从转化医学的角度，研究结果揭示：低氧信号通路和 CD24 阳性 HCC 肿瘤干细胞可能参与 TACE 治疗抵抗，或可作为潜在的 TACE 协同治疗靶点；同时，miR-125b 和 CD24 在 HCC 组织水平的改变、以及 EPO 在外周血中的改变，与患者 TACE 治疗后的预后显著相关，这三者可以作为术前筛选可能受益于 TACE 治疗 HCC 患者的重要潜在分子标志物。
miR-125b 调节 HCC 细胞对 TACE 治疗的敏感性机制
MicroRNA-195 修复 ApoE4 诱导的认知缺陷和溶酶体缺陷
MicroRNA-195 rescues ApoE4-induced cognitive deficits and lysosomal defects in Alzheimer’s disease pathogenesis
期刊：Molecular Psychiatry
发表时间：2020 Jul 6
影响因子：12.384
单位：James J Peters VA Medical Center（USA）
摘要： 此研究结果将载脂蛋白 E4（ApoE4）特异性脑磷酸肌醇二磷酸（PIP2）稳态变化与发展为阿尔茨海默病（AD）的易感性联系起来。研究者利用人类 ROSMAP 数据集和小鼠微阵列研究中的 miRNA 谱，确定 MIR-195 是参与 ApoE/PIP2 通路的关键 miRNA 候选基因。进一步的验证研究表明，与 ApoE4+/- 受试者相比，临床诊断为轻度认知障碍（MCI）或早期 AD 的 ApoE4-/- 患者的人脑组织中 miR-195 的水平显着降低。此外，脑 miR-195 水平随着从正常衰老到早期 AD 的疾病进展而降低，并且 MCI 受试者的脑脊液（CSF）miR-195 水平与通过简易精神状态检查（MMSE）测量的认知表现正相关，并且与 CSF tau 水平呈负相关，提示参与 miR-195 在 AD 早期发展中的作用，可能对认知产生影响。与 ApoE3+/+ 对应物相比，在 ApoE4+/+ 小鼠海马脑组织和培养的神经元中观察到 miR-195 水平也有类似的差异。过表达 miR-195 降低其高预测目标突触素 1（synj1）（一种脑 PIP2 降解酶）的表达水平。此外，提高 miR-195 可改善 ApoE4+/+ 小鼠的认知缺陷，淀粉样斑块负荷和 tau 蛋白过度磷酸化。提高 miR-195 可以修复 ApoE4+/+ AD 受试者的诱导型多能干细胞（iPSC）衍生的脑细胞中与 AD 相关的溶酶体缺陷，同时抑制 miR-195 会加剧这些表型。总之，我们的数据揭示了 miR-195 靶向 ApoE4 相关脑 PIP2 稳态失调，认知缺陷和 AD 病理学的新型调节机制。
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