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伯豪生物 | Cancer Cell | 肿瘤编码与非编码 RNA m6A 修饰研究进展综述
发布时间:2020-03-25 浏览次数:6928
RNA m6A修饰是近期炙手可热的热点研究方向之一。近日,一篇在线发表在《Cancer Cell》杂志上的来自美国希望之城Beckman研究所陈建军教授的综述文章,系统回顾了目前编码与非编码RNA的m6A修饰研究进展,以及在肿瘤中的作用。

RNA m6A 修饰是近期炙手可热的热点研究方向之一。近日,一篇在线发表在《Cancer Cell》杂志上的来自美国希望之城 Beckman 研究所陈建军教授的综述文章,系统回顾了目前编码与非编码 RNA 的 m6A 修饰研究进展,以及在肿瘤中的作用。



m6A 修饰指的是 RNA 中 A 碱基的 6 位 N 元素上增加一个甲基 的修饰方式,是可逆的,也是目前 RNA 中研究清楚的。具体化学结构式如下图:


图片来源:cancer cell

RNA m6A 修饰早报道于 1974 年,目前已经在大部分的生物中发现了 RNA 的 m6A 修饰。

2011 年,研究发现 高度保守的 FTO 酶是一种 m6A 修饰的去修饰酶,这让人们意识到 RNA 的 m6A 修饰是一种可逆的修饰形式

2012 年,发现通过 meRIP 在全转录组水平系统分析了细胞内总 RNA 中 m6A 修饰的状况。全转录组中 RNA 修饰的变化还催生了一个新型的生物学调控机制概念的形成——“表观转录组”。


RNA m6A 修饰动态可逆


RNA 的 m6A 修饰由修饰酶和去修饰酶动态调控,这些酶被形象的称为“Writer”和“Eraser”。

m6A Writer 酶包括 METTL3/METTL14/WTAP 复合体以及其他几个亚基。METTL3 是核心催化亚基,催化 SAM 的甲基转移到 A 碱基的 N6 位点。METTL14 帮助稳定 METTL3,也可识别组蛋白的 H3K36me3 修饰,调控修饰位点选择。METTL16,ZCCHC4 和 METTL5 则在其他 RNA 分子类型的 m6A 修饰中起作用。

RNA 的 m6A 修饰可以由 Eraser 酶催化去修饰。目前已报到的 m6A Eraser 酶包括 FTO 和 ALKBH5。其中 FTO 可以催化 m6A 或 m6Am 的去甲基化,ALKBH5 则更特异性的对 m6A 修饰起作用。


m6A 修饰对 RNA 的调控作用


m6A 修饰对 RNA 的功能等各方面都有一定的调控作用,可以通过改变结合蛋白的差异参与包括可变剪切调控,RNA 出核,RNA 降解,mRNA 特殊翻译机制等过程的调控。

m6A 修饰的识别蛋白“Reader”是介导这些功能机制的重要因素。这些 Reader 分布在细胞核和细胞质中,可以介导不同的作用途径。

长链非编码 RNA 也有 m6A 修饰的一些报道,例如在 lncRNA 的蛋白互作机制,miRNA 的成熟,circRNA 的翻译等过程。



图片来源:cancer cell


肿瘤中常见 m6A 修饰相关酶的变化

大量研究显示三种 m6A 修饰相关酶在多种人类肿瘤中发生了一些微妙的变化,这些变化可以通过影响特定 RNA 分子或总体 RNA m6A 修饰水平,在肿瘤发生发展中发挥作用,下图汇总了常见 m6A 修饰相关酶在肿瘤中的变化:


图片来源:cancer cell


红色表示类癌基因的作用;绿色代表类抑癌基因作用;黄色表示不同研究报道中情况有冲突。


肿瘤中 m6A 修饰异常的机制

除了 RNA m6A 修饰相关酶的一些变化,肿瘤中还存在其他的改变 RNA m6A 修饰的机制,包括由点突变导致的获得或丢失特定 m6A 修饰的情况。

环境因素也可以通过改变 m6A 修饰状态对肿瘤的发生发展产生影响,包括吸烟,病毒感染等致癌因素与 RNA m6A 修饰状态有关。


图片来源:cancer cell


靶向 RNA m6A 修饰与肿瘤治疗

MO-I-500 是一种 FTO 的特异性抑制剂,可以对三阴性乳腺癌有一定的抑制作用。甲氯芬那酸(MA)对 FTO 酶也有一定的抑制作用,研究报道 MA 能够抑制胶质母细胞瘤的增殖。这些 RNA m6A 修饰相关酶都显示了作为潜在肿瘤治疗靶点的可能性。

免疫治疗是近期肿瘤治疗的热点,m6A 修饰也参与一些肿瘤免疫治疗相关基因的表达调控,包括 PD-1,CXCR4 等等,靶向干预这些基因 RNA 的 m6A 修饰也可以在肿瘤免疫治疗中开辟新的思路。


图片来源:cancer cell

本文系统汇总了目前在肿瘤中编码和非编码 RNA 的 m6A 修饰研究主要进展,感兴趣的可以查阅原文哦。

总体而言 mRNA 中 m6A 修饰的研究相对充足一些,非编码 RNA,包括 circRNA 的 m6A 修饰研究还有很多需要探索的问题,是 circRNA 研究的一个重要机会!

参考文献:

[1] Huang, H. et al. m(6)A Modification in Coding and Non-coding RNAs: Roles and Therapeutic Implications in Cancer. Cancer Cell. 2020. 


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