伯豪学院

与 IDH 野生型胶质瘤相比，IDH 突变定义的胶质瘤亚型具有更好的预后和独特的个体发生。存在 1p/19q 共缺失为少突胶质细胞瘤（IDH-O) 或 1p/19q 完整的为星形细胞瘤（IDH-A)。IDH- A 的特征是 ATRX 几乎无处不在的功能丧失（86% 的 IDH- A 都是 ATRX 失活）。ATRX 是一种染色质重构蛋白，通过调节核小体定位、染色质环化等机制调控基因表达。

为什么 ATRX 突变在 IDH- O 中很少见，遗传差异是如何导致 IDH 突变胶质瘤亚型的肿瘤组织学和微环境差异目前尚不清楚？

10X scATAC、10X snRNA、10X scCut-tag

本项目围绕 IDH 突变胶质瘤不同亚型的组学特征展开研究，并通过单细胞多学的角度描述 IDH- A 的个体发生 ATRX 缺失的分子机制。假设在 IDH- A 和 IDH- O 标本中观察到的基因表达和开放染色质的一些差异是由 ATRX 功能丧失介导的。为了验证这一点，我们在 IDH 突变的脑胶质瘤免疫小鼠模型中敲除了 ATRX。我们用 snRNA-seq 和 snATAC-seq 对敲除型和野生型肿瘤进行了检测，并将其与人类肿瘤进行了比较。

我们通过 snATAC-seq 分析了 22 例人类 idh 突变型 II/III 级胶质瘤：10 例 ATRX 突变型 IDH- A 和 12 例 ATRX 野生型 1p/19q 共缺失的 IDH- O 肿瘤。对肿瘤细胞进行细分，得到 3 个 cluster，每个 cluster 中 IDH-A/ O 的比例几乎一样，再计算 cluster 的的 marker 转录因子，分样本类型展示，比如 ZICI 在 cluster1 中显著富集。

对 IDH- A 和 IDH- O 样本之间的差异染色质区域的鉴定，虽然我们确实在 IDH- O 和 IDH- A 数据集中发现了差异峰，但与 IDH- O 细胞相比，IDH- A 肿瘤细胞的特征是开放染色质显著增加。

IDH- A 样本更倾向于单核细胞系细胞的浸润。

ATRX ko 会导致 IDH 突变的胶质瘤样本在 CTCF motif 结合位置表现出显著的减少。这与人 IDH- A 和 IDH- 0 的胶质瘤样本结果相似。CTCF 结合区域的丢失解释了在 ATRX 缺失的人和小鼠的胶质瘤样本中整体染色质可及性的增加和相关基因表达差异的调节。我们的结论是，ATRX 功能的丧失导致 CTCF 结合和相关异染色质的减少，有助于人类和小鼠胶质瘤细胞逃避治疗诱导衰老的理想结果。

参考文献：

Babikir H, Wang L, Shamardani K et al. ATRX regulates glial identity and the tumor microenvironment in IDH-mutant glioma. Genome Biol 2021; 22: 311.