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伯豪生物 | 文献解读:「喜报」伯豪生物武汉客户研究取得重大成果!
发布时间:2020-02-12 浏览次数:5893
战胜疫情,我们有十足的信心,一切的人类疾病终将被战胜,因为我们一直在行动,从未止步,广大的医学科研工作者们一直在默默地无私奉献着。

“武汉加油!”,来势汹汹的新型冠状病毒肺炎疫情,牵动着全国人民的心,随着疫情的扩散,全国人民都在为武汉加油,大家都在默默地对抗着这场没有硝烟的战争。

“武汉加油!”成为了 2020 年春节响亮的口号。战胜疫情,我们有十足的信心,一切的人类疾病终将被战胜,因为我们一直在行动,从未止步,广大的医学科研工作者们一直在默默地无私奉献着。

2 月 10 日,伯豪生物复工的首天,我们接到了来自武汉的好消息,我们的客户武汉大学医学研究院刘胡丹教授团队在 Cancer Cell(IF 23.9)上发表了题为“Direct Phosphorylation and Stabilization of MYC by Aurora B Kinase Promote T-cell Leukemogenesis”的重大研究成果,报道了 AURKB-MYC 正反馈调控轴在急性 T 淋巴细胞白血病(T-ALL)的发生发展中起着重要作用,间接干预 MYC 是治疗 T -ALL 的潜在新策略。

T-ALL 是一种威胁生命的恶性血液肿瘤,其复发率高,耐药性强,预后不佳,目前的临床治疗方案急需进一步改进。癌蛋白 MYC 的异常激活是人类癌症常见的特征之一,MYC 介导多种生物学过程,几乎参与癌症发生的各个方面,在 T -ALL 的发生发展中起着重要的作用,可作为 T -ALL 治疗的潜在新靶点。因 MYC“不可药物化”的蛋白质结构特性,直接靶向 MYC 的治疗受到的一定的限制,因此刘胡丹教授团队寻求间接靶向的新策略。

研究人员通过蛋白组学研究,确定了 Aurora 蛋白激酶家族中的 AURKB 可以直接与 MYC 结合,除 AURKB 可显著降低内源性 MYC 的半衰期,表明 AURKB 与 MYC 的稳定性密切相关。利用 RNA 测序技术(上海伯豪生物提供服务)对 AURKB 敲除后的细胞系进行检测,结果显示 MYC 靶向基因发生了显著变化。进一步的机制研究表明,AURKB 可以磷酸化 MYC 第 67 位丝氨酸(S67),S67 磷酸化会阻碍 MYC 与 GSK3β 的相互作用,抑制 MYC 第 58 位苏氨酸(T58)的磷酸化,从而阻碍 E3 泛素连接酶 FBXW7 与 MYC 的结合,进而阻断 MYC 的降解途径,显著增强 MYC 的稳定性。与此同时,研究发现 TALL 中的 MYC 能够直接激活 AURKB 的转录,形成 AURKB-MYC 正反馈调控环路参与调节 MYC 的致癌作用。通过建立 MYC 介导的 T -ALL 斑马鱼模型,研究人员进一步确定体内 AURKB-MYC 正反馈调控环路对 T -ALL 的发生发展至关重要。

通过筛选美国 FDA 小分子化合物文库,研究人员发现 T -ALL 临床药物长春新碱(Vincristine)协同 AURKB 抑制剂 AZD1152 对白血病治疗具有显著的效果。通过异种移植构建小鼠人 T -ALL 模型,研究人员发现长春新碱协同 AZD1152 可以显著抑制 FBXW7 野生型 T -ALL 的发生,而对 FBXW7 突变 T -ALL 的发生影响甚微,临床上 80% 的 T -ALL 患者表现为 FBXW7 野生型,提示长春新碱 AZD1152 协同治疗的方法有望成为 T -ALL 临床治疗新方案。


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