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【伯豪文献】伯豪客户又发lncRNA高分文章啦!

2019-05-23点击46次
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喜报!喜报!伯豪客户又发表lncRNA高分文章了。近日,哈尔滨医科大学附属第二医院的研究团队在Nature Communications上发表了最新研究成果,详细阐述了GBM患者对TMZ耐药的作用机制。



研究背景

胶质母细胞瘤(GBM)是成人中最常见的原发性恶性肿瘤,预后差且易复发。替莫唑胺(TMZ)是治疗胶质母细胞瘤的标准化疗药物,但患者易对TMZ产生耐药性。烷化化疗是TMZ耐药GBM治疗的主要手段,O~6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)能够有效去除鸟嘌呤O6位的烷化损伤并修复DNA烷化剂或氯乙基化剂引起的DNA损伤,TMZ耐药GBM通常伴随着MGMT的高表达,导致治疗失败,TMZ耐药GBM中MGMT的高表达机制尚不明确。lncRNA作为非编码调控RNA中的明星分子,参与癌症的多种生物学过程,其是否参与GBM的TMZ耐性有待于进一步研究。


研究思路


研究结果

研究人员首先利用lncRNA芯片对TMZ耐药GBM细胞系和亲代细胞系进行lncRNA检测,通过对显著差异表达lncRNA的逐步分析,锁定研究对象lnc-TALC,并确定lnc-TALC与GBM细胞的TMZ耐药性密切相关。对lnc-TALC的分子结构进行生信分析,结果显示lnc-TALC的启动子区能够与FOXO3相结合,转染了的持续活性FOXO3能够使 TMZ耐药GBM细胞的lnc-TALC表达量显著下调。通过对TCGA数据库中大量GBM样本的分析显示TMZ耐药GBM细胞中c-Met和p-Met的水平普遍偏高。分别对lnc-TALC和Met进行敲减/过表达实验,结果显示原癌基因Met与lnc-TALC的表达正相关。紧接着研究人员尝试着从ceRNA角度对lnc-TALC的作用机制作进一步研究,通过预测及验证实验确定miR-20b-3p参与了lnc-TALC介导的TMZ耐药性。已知MGMT与TMZ耐药相关,于是研究人员想要了解lnc-TALC是否与MGMT的表达相关,研究 结果显示lnc-TALC/c-Met能够通过Stat3/p300复合物来介导MGMT启动子区组蛋白H3K9/27/36的乙酰化,从而增加MGMT的表达并修复TMZ对肿瘤细胞的损伤,进而引起TMZ耐药性。体内及临床实验进一步证实lnc-TALC参与GBM细胞的TMZ耐药性。
该研究结果表明lnc-TALC可能是GBM患者TMZ耐药的关键因子,有望为GBM的治疗提供新的方向。

GBM中lnc-TALC的作用机制

原文链接:
https://www.nature.com/articles/s41467-019-10025-2

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